机体发育障碍是指个体在胚胎、婴儿或儿童时期发育过程中，由于遗传因素、环境因素或两者的相互作用，造成一种或多种器官或组织发育异常而导致的机体功能缺失。上期我们介绍了骨骼发育中的罕见病及相关的致病基因和常用的小鼠研究模型。除骨骼发育障碍类外，一些罕见的遗传性器官或组织的发育障碍同样影响着许多人群，例如耳蜗细胞缺失导致的听力丧失、胆管发育障碍不良引起的代谢障碍以及卵巢发育异常引起的性腺功能减退和身材矮小等。本期我们将带大家了解这些组织或器官发育的相关疾病及推荐的研究动物模型。
感音神经性听觉损失（SNHL）
约50%的人类听力损失（HL）病例由罕见突变引起。听力损失可分为传导性（向内耳传递声音的问题）和感音性（内耳或耳蜗和/或连接内耳和大脑的听觉神经的问题）。感音神经性听力损失（SNHL）通常发生在内耳受损或从内耳到大脑的神经通路出现问题时。其常见症状有听力减弱、难以理解语言、瞬间或永久听力丧失、耳朵里有饱胀或"闷"的感觉及铃声或眩晕等。这是最常见的永久性听力损失类型，在大多数情况下，药物或手术方式并不能治愈。
图1. 耳朵的解剖结构、听觉通路和听力损失的类型。图片来源：The National Hearing Test (NHT)
常染色体隐性非综合征性听觉丧失（ARNSHL）是由编码间隙连接蛋白26（CX26）和间隙连接蛋白30（CX30）的GJB2和GJB6突变引起的罕见疾病。Cohen通过在内耳上皮细胞中特异性敲除Gjb2构建了这种疾病的模型，该小鼠耳蜗上皮细胞大量丢失，听力阈值升高，存在严重的听力损失[1]。
图2. Cx26OtogCre小鼠（⭕）在听觉脑干反应（ABR）测试所有频率都显示出明显的听力损失[1]
GJB6基因编码的连接蛋白30（CX30）是一种间隙连接蛋白，人体中Cx30的缺失会导致深度耳聋的发生，小鼠体内Cx30的全身性失活同样会导致严重听力丧失甚至耳聋[2]，一项关于GJB2和GJB6关系的体内研究表明，在GJB6基因敲除的小鼠模型中，CX26的表达会强烈下调，而CX26的过表达可以恢复听力敏感性并防止毛细胞死亡，证明上调间隙连接蛋白CX26可能是治疗GJB6基因突变患者的一种策略[3]。
图3. GJB6基因全身性敲除的小鼠（Cx30-/-）表现为严重的听力障碍[3]
胰岛素样生长因子I（IGF-1）及其受体IGF-1R在哺乳动物的发育、代谢和生长等多种生理过程的调节中发挥至关重要的作用。综合征性听觉丧失是包括胰岛素样生长因子I（IGF-1）缺乏在内的多种罕见病中的常见症状，Liu等人构建的Igf1缺失小鼠模型表现为严重耳聋、神经损失和听觉中枢通路改变，是研究IGF-1在听力中作用的重要模型[4-6]。此外，虽然Igf1r纯合敲除的小鼠不能存活，并伴有严重的子宫内生长迟缓，但Igf1r杂合敲除小鼠（Igf1r +/-）的循环IGF-I水平降低，生长迟缓但可存活，也可用于生长发育障碍类疾病的研究[7]。
图4. IGF-1-/-小鼠耳蜗核复合体面积严重减少[6]
阿拉吉尔综合征（ALGS）
阿拉吉尔综合征（Alagille Syndrome，ALGS），亦称肝内胆管发育不良征，是一种罕见的常染色体显性遗传病，由JAG1基因或NOTCH2基因的致病性突变引起。这两个基因是Notch信号通路的基本成分，在各种器官的发育和功能方面起着关键作用。JAG1或NOTCH2的突变在胚胎发育过程中破坏正常的信号传导途径，导致肝、心脏、血管、肾脏、骨骼、颅面和眼睛等多器官发育障碍，主要特征为肝内胆管发育不全导致的胆汁淤积[8]。
JAG1是5种细胞表面配体之一，主要在Notch信号传导通路中发挥细胞命运决定的关键作用，JAG1与NOTCH的相互作用导致了一连串的蛋白水解裂解，从而使NOTCH的细胞内结构域被运送到细胞核中并激活目标基因的转录，Jag1敲除的小鼠显示出胆管异常和肾小球血管缺陷等部分ALGS的典型特征，而肝脏Jag1条件性敲除小鼠与人类ALGS的特征更相似，包括胆管异常、胆汁淤积和心血管缺陷以及其他器官异常[9-10]。
图5. Jag1条件性敲除小鼠表现为胆管发育异常和胆汁淤积的表型[10]。
NOTCH2蛋白是Notch受体家族的一员，主要通过与JAG1结合而在细胞命运决定的关键作用。临床中某些类型的ALGS是由NOTCH2的错义突变导致的。同时携带杂合Jag1缺失和杂合Notch2敲除的双杂合小鼠表现出人类ALGS中黄疸、生长迟缓、肝内胆管分化受损以及心脏、眼睛和肾脏发育缺陷等异常特征，是一个十分符合人类ALGS疾病症状的模型[11-12]。
图6. Jag1和Notch2双杂合小鼠（J1N2）表现出生长迟缓、胆管分化异常和心脏发育缺陷等表型[12]
卵巢发育不全1型（ODG1）
卵巢发育不全1型（ODG1）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征为卵巢功能减退引起的女性不孕和身材矮小。这种疾病主要是由促卵泡激素受体（FSHR）基因的突变引起的。促卵泡激素受体蛋白在卵巢中的颗粒细胞上表达并与促卵泡激素结合促进卵泡发育和雌激素分泌。FSHR基因突变会影响促卵泡激素受体蛋白的功能，导致卵巢功能减退和不孕[13]。雌性FSHR基因敲除小鼠是研究人类卵巢衰竭和发育不全的常用模型，该模型具有较高的FSH水平和较低的雌激素水平，由于缺乏成熟的卵泡而不孕，并伴有子宫薄、卵巢小且无功能等表型[14]。
图7. 雌性FSHR-KO小鼠因卵巢缺乏黄体和成熟的格拉夫卵泡而不育[14]
参考文献
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