本期罕见病十宗罪专栏，我们要关注的是一类罕见的渐进性神经退行性疾病肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），又称为葛雷克氏症或渐冻症。患者早期表现为手脚无力，在中后期可能出现神经痛症状或发展出认知/行为障碍，随着肌肉力量的消失殆尽，呼吸无法进行，体重严重下降，病人也走到了生命的终点。

9年前一场风靡全球的ALS冰桶挑战浇起了人们对“渐冻人”的关注，9年后的今天，ALS疾病研究也一直在步履不停地前进。作为ALS重要致病基因之一，TARDBP(TDP-43)在不同的生理病理条件下扮演或正面或负面的角色，宛若一个“来自天堂的魔鬼”。

TARDBP的致病机理

反式激活反应-DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein43, TDP43, TARDBP）是一种由TARDBP基因编码的蛋白，约95%的ALS病例和约50%的FTD（额颞叶痴呆）具有含有TAR-DNA结合蛋白（TDP-43）的神经元胞质内含物，TDP－43与蛋白质异常聚积，其在细胞质的错误定位是ALS的重要病理标志。

TDP-43是一种主要在细胞核表达的DNA和RNA结合蛋白，在正常生理状态下行使着多项重要功能，如转录、翻译、mRNA运输、mRNA稳定、微RNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNA）处理等。那为什么说TARDBP是“来自天堂的魔鬼”？在正常生理条件下，TDP-43具有核内和胞质穿梭的能力，但会优先在核内发挥功能；而在病理条件下，TDP-43向胞质聚集，呈现高度磷酸化或者泛素化，导致溶解性大大降低^[1]。来自“天堂”（细胞核）的天使会在细胞质中变成“魔鬼”，即TDP-43异常定位到胞质，导致细胞毒性的产生，又或由于其在胞质内继续发挥与RNA结合的作用，进而产生异常功能，从而使神经元发生退行性病变。

TARDBP基因的突变情况

ALS大多数为散发性ALS（sporadic ALS, sALS），没有ALS家族史，约占90%; 少部分为家族性ALS（familial ALS, fALS），家族中存在1个以上ALS患者，约占10%。导致ALS的致病基因大约有50个，以下几个基因的突变研究较多，分别为超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1, SOD1）基因、9号染色体开放阅读框 72（chromosome 9 open reading frame 72, C9orf72）基因、肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma, FUS）基因和TARDBP基因。

大多数ALS相关突变出现在TARDBP基因的外显子6中，最常见的错义突变是A382T和M337V，TDP-43的C-末端区域的突变增强了其内在聚集倾向，下图为TARDBP基因的主要突变分布情况（图1），TARDBP在内含子及UTR区域均有致病突变^[2]。

图1 TARDBP基因的主要突变分布情况^[2]

靶向TARDBP治疗ALS

在治疗ALS的药物管线中，以靶向SOD1居多，其次是TARDBP，目前靶向TARDBP的管线几乎都是处于临床前的抗体药物，该研究赛道热度持续攀升。

为加速ALS药物研发，赛业生物基于自主研发的HUGO-GT计划，推出了全基因组人源化模型：hTARDBP、hFUS小鼠，即用人TARDBP或FUS基因（全基因组）原位替换鼠源基因，构建更贴近真实世界生物机制的ALS临床前研究模型。除了野生型全基因组人源化模型，我们还在人源基因上引入了热门点突变构建疾病模型和TG疾病模型，更适用于遗传性疾病研究和基因治疗药物开发，欢迎拨打400-680-8038联系我们。

参考文献

[1] Ederle H , Dormann D .TDP‐43 and FUS en route from the nucleus to the cytoplasm[J].FEBS Letters, 2017, 591(11).DOI:10.1002/1873-3468.12646.

[2] Prasad A , Bharathi V , Sivalingam V ,et al.Molecular Mechanisms of TDP-43 Misfolding and Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis[J].Frontiers in Molecular Neuroscience, 2019, 12:25-.DOI:10.3389/fnmol.2019.00025.