免疫系统是生物体内的一种疾病防御系统，由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质等组成。这些成分共同协作，使免疫系统能够有效地抵御外来病原体的侵袭。免疫系统能够检测各类病原体和有害物质，并且在正常情况下能够将这些物质与生物体自身的健康细胞和组织区分开来。然而，遗传学上的异常会导致免疫系统的失调，导致原发性免疫缺陷病 (PID）和自身免疫病等免疫系统疾病的发生，造成免疫系统的异常或免疫功能的缺失，其中一些罕见的疾病更是值得关注。
图1. 经典免疫反应背景下的原发性免疫缺陷疾病（PID）[1]
常见变异型免疫缺陷病（CVID）
常见变异型免疫缺陷病（CVID）是一种原发性免疫缺陷病（PID），其特征是保护性抗体水平低和感染风险增加，特别是免疫球蛋白（Ig）的减少，症状包括对外来入侵物高度敏感、慢性肺部疾病以及胃肠道炎症和感染。CVID是一种终生疾病，与免疫细胞缺陷有关，目前已知的致病基因主要包括ICOS、TACI以及其它编码T细胞表面蛋白和细胞因子受体的基因等[2]。
ICOS基因编码的可诱导T细胞刺激因子仅在活化的T细胞上表达，在胞间信号传导、细胞增殖、生发中心形成、免疫球蛋白同种型类别转换和记忆B细胞发育中发挥重要作用。人体T细胞内ICOS基因的纯合缺失突变将导致CVID的发生[3]。在小鼠，Icos基因的敲除导致与人类CVID相似的表型的出现，包括免疫球蛋白同种型类别转换、免疫球蛋白水平、T细胞依赖性B细胞反应、干扰素和白介素水平、淋巴结大小和生发中心形成等功能的异常[4-5]。该小鼠被广泛用于CVID及免疫系统，尤其是免疫球蛋白同种型类别转换和生发中心形成的研究。
图2. Icos-KO小鼠对T细胞依赖性抗原的初级抗体反应以及生发中心形成受损[5]
免疫缺陷15A /15B型（IMD15A/B）
免疫缺陷15A（IMD15A）和免疫缺陷15B（IMD15B）都是由IKBKB基因突变导致的原发性免疫缺陷病（PID）。IMD15A由IKBKB基因杂合突变引起，发病相对较晚，特征是反复呼吸道感染和淋巴细胞减少。IMD15B则由IKBKB基因纯合突变引起，特征是在婴儿期发病，患者有低或无抗球蛋白血症，免疫细胞的分化和活化功能受损[6]，出现危及生命的细菌、真菌和病毒感染。目前两种疾病均无有效治疗方法，只通过预防和治疗感染以及增强免疫系统维持。
IKBKB基因编码IκB激酶（IKK）复合物的β亚基（IKK-β），该复合物对NF-κB信号具有抑制作用。NF-κB通路通过调控编码细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、生长因子、转录和生长调控因子来参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡和肿瘤发生等多种生物进程，IKBKB突变导致抗原受体相关的T细胞和B细胞激活。在小鼠中，Ikbkb基因的缺失会导致更为严重的表型，表现为由严重肝变性和细胞凋亡增加导致的胚胎期死亡[7]。B细胞特异性Ikbkb敲除将影响B细胞发育，导致成熟B细胞数量的减少[8]。同样，T细胞特异性Ikbkb敲除将导致外周CD4+和CD8+ T细胞数量的大量减少，并伴有IgE水平降低和T细胞依赖性抗体反应延迟[9]。此外，髓系特异性Ikbkb敲除将导致中性粒细胞和巨噬细胞趋化性以及中性粒细胞募集受损[10]。
图3. T细胞特异性Ikbkb(Ikk2)-cKO小鼠缺乏调节性和记忆性T细胞[9]
CHUK基因编码IκB激酶复合物α亚基（IKK-α），该基因突变会导致胎儿包膜综合征（FES）和巴特索卡斯-帕帕斯综合症2型（BPS2）这两种严重的发育障碍类疾病。FES以严重的胎儿畸形为特征，包括颅面畸形、卵圆畸形以及包裹在异常、透明、膜状皮肤下的无弹性、发育不良的肢体。BPS2的特征是一个或多个关节出现皮肤蹼、唇裂和/或腭裂、并指畸形和生殖器畸形。研究表明，Chuk KO小鼠具有围产期致死表型和瓶状身体形态，四肢和尾部包裹着厚厚的粘性表皮组织，此外可能还存在一些骨骼异常、眼睑和结膜发育异常和胚胎血管发育异常，这与人类FES疾病的表型较为相似[11-13]。同时该小鼠还存在免疫缺陷，如B细胞数量和功能的异常[14]。
图4. Chuk-KO小鼠胚胎和骨骼发育严重缺陷[14]
淋巴组织增生性综合征1型（LPFS1）
淋巴组织增生性综合征1型（LPFS1）是一种常染色体隐性原发性免疫缺陷病（PID），其特征是在幼儿期出现与爱泼斯坦-巴氏病毒（EBV）相关的免疫失调。LPFS1由ITK基因突变引起，ITK编码的IL-2诱导型酪氨酸激酶主要在T细胞中表达，参与TCR信号事件，驱动T细胞发育以及Th2、Th9和Th17反应过程，从而控制促炎细胞因子的表达。ITK基因的突变会导致T细胞功能障碍，在EBV感染后会出现严重的免疫失调，表现为淋巴细胞增殖、淋巴瘤和嗜血细胞淋巴组织细胞增多症[15]。国际小鼠表型鉴定联盟（IMPC）构建的Itk基因敲除小鼠表现出许多重要的表型，包括脾脏形态异常、脾脏肿大和惊跳反射增强。此外，一些研究表明，Itk-KO小鼠T细胞和NKT细胞的激活、分化、数量、形态和功能均存在不同程度的缺陷，导致其对寄生虫感染的易感性增加，小鼠的存活率降低[16]。这些表型与人类疾病有一定的相似性，因此Itk-KO小鼠被广泛用于疾病机制、免疫调控和抗病毒感染等领域的研究[17]。
图5. Itk-KO小鼠的脾脏细胞、总T细胞和CD4T细胞/CD8 T细胞比例均明显降低[16]
自身免疫性多内分泌病念珠菌外胚层营养不良症（APECED）
自身免疫性多内分泌病念珠菌外胚层营养不良症（APECED）是一种遗传性免疫疾病，其症状多种多样，可能包括慢性念珠菌酵母感染、内分泌系统器官的自身免疫问题以及针对非内分泌器官的自身免疫。此外，APECED还可影响外胚层结构，导致各种症状。APECED由自身免疫调节因子（AIRE）基因的突变引起，AIRE蛋白帮助T细胞区分人体自身的蛋白质和外来入侵者的蛋白质，当该基因发生异常时，免疫系统会错误的攻击人体自身的组织和器官，从而导致自身免疫的发生[18]。
Aire缺陷小鼠会出现人类APECED的多种特征，并显示出免疫反应的改变。这些小鼠发育正常，但APECED的自身免疫特征明显，包括多器官淋巴细胞浸润、循环自身抗体和不育。当受到免疫挑战时，Aire-KO小鼠外周T细胞的增殖会比正常小鼠增加3-5倍[19-20]。此外，由于AIRE也在生殖细胞祖细胞中表达，其缺失会导致严重的卵巢炎和卵泡储备的年龄依赖性耗竭，并引起雌性小鼠胚胎发育的改变，雄性小鼠表现为在精子发生过程中出现凋亡改变，繁殖能力显著下降[21]。
图6. Aire-KO小鼠经二次免疫后产生的抗体水平与野生型小鼠存在差异[20]
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疾病类型 |
致病基因 |
类型 |
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常见变异型免疫缺陷病（CVID） |
ICOS |
KO，cKO |
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免疫缺陷15A /15B型（IMD15A/B） |
IKBKB |
KO，cKO |
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胎儿包膜综合征（FES） |
CHUK |
KO，cKO |
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淋巴组织增生性综合征1型（LPFS1） |
ITK |
KO，cKO |
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自身免疫性多内分泌病念珠菌外胚层营养不良症（APECED） |
AIRE |
KO，cKO |
参考文献
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