赛业生物《每周一鼠》栏目，每周更新，为大家讲解一个小鼠模型的故事，希望对大家了解不同的疾病小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是Il17a基因敲除小鼠。

 

背景介绍

IL17A（白细胞介素17A；也称为CTLA8）是IL-17受体家族的成员，由该基因编码的蛋白质是由活化的T细胞产生的促炎细胞因子。IL-17A介导的下游途径诱导炎症分子、趋化因子、抗微生物肽和重塑蛋白的产生。编码的蛋白质对宿主防御、细胞运输、免疫调节和组织修复产生重要影响，在诱导先天免疫防御中起关键作用。这种细胞因子刺激非造血细胞并促进趋化因子的产生，从而将髓样细胞募集到炎症部位。该细胞因子还调节NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶的活性，可以刺激IL6和环氧合酶2（PTGS2/COX-2）的表达，并增强一氧化氮（NO）的产生。

 

图1. IL-17A 和 IL-17F 介导的免疫

 

IL-17A在各种传染病、炎症和自身免疫性疾病以及癌症中起着关键作用。高水平的这种细胞因子与几种慢性炎症性疾病相关，包括类风湿性关节炎，牛皮癣和多发性硬化症。Th17细胞和IL-17也与克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）有关，这是两种主要形式的炎症性肠病（IBD）。严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的肺损伤在很大程度上是细胞因子（例如IL17A）加强的炎症反应的结果。

 

Il17a基因敲除小鼠表型

在宿主防御中，IL-17A已被证明对抵抗细胞外细菌和真菌引起的感染发挥着重要的作用。但是，IL-17A似乎通过促进嗜中性粒细胞炎症而对诸如流感的病毒感染有害。在实验性肺炎模型中，IL-17A或IL-17RA敲除小鼠对各种革兰氏阴性细菌（如肺炎克雷伯菌）和肺炎支原体的敏感性增加。相反，数据表明IL-23和IL-17A不需要用于抵抗细胞内细菌结核分枝杆菌的初次感染。IL-17RA基因敲除小鼠和IL-23p19基因敲除小鼠均清除了结核分枝杆菌的原发感染。但是，需要IL-17A来保护免受不同细胞内细菌弗朗西斯菌的原发感染。

 

图2. 感染流感后野生型小鼠和IL-17RA敲除小鼠肺组织匀浆中炎性细胞因子水平的差异。

 

使用IL-17RA基因敲除小鼠和IL-17A基因敲除小鼠与鼠适应流感病毒株（PR8）以及2009年流感大流行H1N1毒株进行小鼠模型研究，结果都表明IL-17A在介导急性肺损伤中起不利作用。

 

在肿瘤发生中，IL-17A可以募集髓样来源抑制性细胞（MDSC）以减弱抗肿瘤免疫。IL-17A还可以通过诱导IL-6来增强体内肿瘤的生长，IL-6进而激活致癌转录因子信号转导和STAT3，并上调肿瘤的生存和促血管生成基因。IL-17A敲除小鼠对转移性肺部黑色素瘤更敏感，这表明IL-17A可能会促进细胞毒性T细胞产生有效抗肿瘤细胞因子IFN-γ。确实，来自卵巢癌的数据表明Th17细胞与NK细胞介导的免疫力和抗肿瘤CD8反应呈正相关。

 

IL-17A在炎症、自身免疫性疾病和宿主防御等方面具有重要的作用，逐渐成为医学及免疫学研究的热点。IL-17A开启了治疗自身免疫疾病的新时代，secukinumab上市后销售额迅速攀升，证实了这一靶点的成功。随着自身免疫疾病市场药物需求的增长，IL-17类抑制剂药物备受药学、免疫学等领域的期待，全球多家药企纷纷布局，相关药物研发陆续进入临床试验阶段。

 

参考文献：

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