脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种具高致亡性、致残性的罕见病，被称为两岁以下婴幼儿的头号遗传病杀手。自1996年起，包括欧洲、美国、加拿大、澳大利亚等地在内的全球脊髓性肌萎缩症（SMA）群体将每年的8月定为SMA关爱月，并在这个月里举行各种疾病宣传活动，提升社会公众对SMA这一罕见疾病的了解，以及对SMA群体的关爱支持。

 

绝大部分SMA患者（95%）是因SMN1基因第7号外显子纯合缺失所致病，另外5%患者的致病因也与这一基因的第7号外显子有关。鉴于“7”这个数字对SMA的特殊意义，2018年北京市美儿SMA关爱中心倡导发起在原来国际普遍接受的8月为SMA宣传月的基础上，将8月7日定为国际SMA关爱日，提高各界社会公众对SMA患者的重视及关爱。今天的《Gene of the Week》就让我们一起了解SMA及其致病基因SMN1吧！

 

图1. 国际SMA关爱日LOGO。这是由两条出现断裂的DNA螺旋结构组成数字“7”主图案，代表SMA主要是由致病基因上第7号外显子缺失所致。红蓝两主色分别代表了对SMA群体的持续关爱和对疾病的不懈探索研究。配合英文文字“World SMA Awareness Day”和国际化的设计风格构成了承载完整信息的“国际SMA关爱日”LOGO。

 

基因基本信息

表1. SMN1的基本信息

 

SMN1基因研究概况

运动神经元存活基因1（survival motor neuron gene 1, SMN1）编码与之同名的蛋白。该蛋白与人类遗传病脊髓性肌萎缩（Spinal Muscular Atrophy, SMA）密切相关，该疾病大多数情况下会导致新生儿2周岁之前死亡。SMN1的单拷贝失活（无症状）现象在亚洲人群中大约是1/50，这就造成了1/10000左右的新生儿发病率（不同人种地域的突变频率有所区别）。SMN1是剪接体的组成部分，剪接体复合物在小核糖核蛋白 (snRNPs)的组装中起着催化剂的作用，因此在pre-mRNA的剪接中起着重要的作用。从其命名就可以看出，该蛋白在维持运动神经元的生存方面不可或缺。

 

 

图2. SMN1结构。图中显示人类SMN1成熟的mRNA和蛋白线性化的结构区域。箭头指示的是翻译起始和终止位点。不同区域内部的数字表示氨基酸数量。下方则是对该基因的不同功能区进行注释。

 

人类SMN基因分为SMN1和SMN2, SMN1基因位于端粒侧，转录后产生全长mRNA，SMN2基因位于着丝粒侧，SMN2基因与SMN1基因在外显剪接增强子处有一个核苷酸的差异，从而使得转录后的SMN2缺失第7个外显子，编码截断的SMN蛋白，截断的SMN蛋白丧失全长SMN蛋白的功能，并且在细胞内迅速降解。生理状态下，SMN2 mRNA的第7个外显子在有些情况下并不是全部缺失，SMN2基因仍然能够产生一小部分(10-15%) 全长mRNA，这部分mRNA可编码具有正常功能的SMN蛋白。不过，仍有一部分SMN2的转录（大约10-15%左右）能够突破封锁生成完整的mRNA，进而合成有功能的蛋白。研究发现95%的SMA是由SMN1基因发生突变引起的，SMA患者体内由于SMN1基因的缺失，不能产生足够的SMN蛋白。在疾病状态下，体内SMN蛋白主要来源于SMN2基因，由于SMN2基因只有少部分可产生功能性SMN蛋白，因此SMA主要是由体内SMN蛋白的缺乏而引起。

 

图3. SMN1与SMA

 

根据前面所述的SMA致病机理，SMA的治疗方案有两条不同的路径。其一是直接通过载体将能够编码正常SMN1的基因导入，也就是图4左侧Zolgensma药物所采用的疗法，该方法也成为了第三个上市的AAV介导的基因治疗方案；第二种就是通过反义核苷酸促进患者身体内仍然存在的SMN2的正常表达（抑制7号外显子的剪切）来实现。

 

图4. SMA的基因治疗

 

今年6月，全球首个SMA口服药物——利司扑兰口服溶液用散（Risdiplam Powder for Oral Solution）在获得国家药监局的优先审评资格认定后，仅用1年便在中国正式获批，让SMA的治疗进入了口服治疗的新阶段，为SMA患者带来全新的治疗选择和希望。希望在不远的将来，基因治疗能为SMA患者带来福音，彻底治愈该疾病。

 

推荐文献：

1. Howell MD, Singh NN, Singh RN. Advances in therapeutic development for spinal muscular atrophy. Future Med Chem. 2014 Jun;6(9):1081-99. doi: 10.4155/fmc.14.63. PMID: 25068989; PMCID: PMC4356243.

2. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. 2011 Aug;68(8):979-84. doi: 10.1001/archneurol.2011.74. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21482919; PMCID: PMC3860273.

3. Chiu W, Hsun Y-H, Chang K-J, Yarmishyn AA, Hsiao Y-J, Chien Y, et al. Current Genetic Survey and Potential Gene-Targeting Therapeutics for Neuromuscular Diseases. IJMS. 2020 Dec 16;21(24):9589.