调节不同物种寿命的主要信号通路包括ERK、STK11、AMPK、mTORC1等。尽管IL-11之前并未与衰老强烈关联，但它作为IL-6家族中的一员发挥促炎和促纤维化作用。考虑到IL-11可以激活ERK-mTORC1和JAK–STAT3通路，研究人员猜想IL-11可能会促进与年龄相关的病理变化并缩短寿命。

于是，他们分析了IL-11在小鼠肝脏、白色脂肪组织和骨骼肌中的表达，发现IL-11在各种组织中的表达均随着年龄的增长而逐渐上调。随着年龄的增长，小鼠肝脏和肌肉中的ERK–p90RSK逐渐激活，LKB1–AMPK失活，且mTOR–p70S6K激活，这些组成了IL-11信号传导模块（图1）。利用EGFP敲入Il11基因的Il11-EGFP报告基因小鼠（赛业生物提供），他们还发现IL-11在老龄小鼠（两岁）的各种实质细胞以及各种组织的基质、上皮和内皮细胞中表达（图1）。

研究人员接着利用Il11ra1^-/-小鼠和野生型小鼠研究了IL-11上调与ERK–mTOR激活之间的关系。老龄野生型小鼠表现出p-ERK和p-p90RSK增加，p-LKB1增加导致p-AMPK减少，p-mTOR水平升高，而且经典衰老标志物p16^Inka4和p21^Waf1/Cip1水平升高（图1）。相比之下，老龄Il11ra1^-/-小鼠中这些激酶的磷酸化状态以及p16和p21的水平与幼龄（10周）野生型小鼠相似，表明IL-11与衰老存在关联。

图1 IL-11-ERK-mTORC1信号传导模块在老龄小鼠中上调^[1]

在发现IL-11可诱导人类细胞衰老后，研究人员深入分析了Il11基因敲除（Il11^-/-）的幼龄和老龄雌性小鼠。与老龄野生型小鼠相比，老龄Il11^-/-小鼠的体重和脂肪含量更低，肌肉含量更高，而且衰弱评分更低。与相应年龄的对照组相比，幼龄和老龄Il11^-/-小鼠的肌肉强度也更高。随着野生型小鼠的衰老，谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、胆固醇和甘油三酯都会升高，而这些现象在老龄Il11^-/-小鼠中都得到了缓解。老龄Il11^-/-小鼠的葡萄糖利用情况也与幼龄野生型小鼠相似。

他们还发现，老龄Il11^-/-小鼠的白色脂肪组织减少，棕色脂肪组织不变，脂肪酸合成基因的表达也没有随着年龄增长而增加。与Il11ra1^-/-小鼠类似，ERK-mTORC1信号轴的激活和衰老标志物的上调在老龄Il11^-/-小鼠中得到缓解。同时，老龄野生型小鼠各种组织中的端粒长度和mtDNA含量下降，但Il11缺失可减轻这些影响。后续在雄性小鼠上开展的分析也表明，Il11或Il11ra1的缺失可防止代谢衰退、年龄相关性疾病和身体衰弱。

为了验证IL-11缺失对健康寿命的影响，研究人员给75周龄的老龄雄性小鼠注射了IL-11中和抗体（X203），每3周一次，直至100周龄，并测定了各种健康寿命指数。他们发现，X203治疗可改善老龄小鼠的代谢和肌肉功能，并减少衰老标志物和身体虚弱状况（图2）。在雌性小鼠身上，他们也观察到类似结果。此外，纤维化也是衰老的典型特征，已知IL-11在人体细胞和幼龄小鼠中具有促纤维化作用。他们发现，接受X203治疗的小鼠各个器官的组织纤维化情况发生逆转。

图2 抑制IL-11可减少雄性小鼠的代谢功能障碍和肌肉减少症[1]

通过RNA测序分析，研究人员发现在老龄小鼠的白色脂肪组织中，与衰老相关的多个基因上调，IL-11抗体治疗则减轻了这种影响。进一步的分析发现，IL-11抗体治疗后上调最多的基因是Ucp1，它对白色脂肪组织中产热“米色”脂肪细胞的发育至关重要。除此之外，与白色脂肪米色化有关的多个基因上调。在对照小鼠中，他们观察到与年龄相关的UCP1表达抑制，而在缺乏Il11或Il11ra1的小鼠中，这种抑制得到了缓解。组织学研究表明，小鼠在接受X203治疗后，白色脂肪组织中的脂滴面积平均减少了2.5倍，米色脂肪细胞增加，驻留的CD68+巨噬细胞也减少。

此外，研究人员还对Il11^-/-小鼠和野生型对照小鼠进行了寿命研究。分析表明，Il11基因的缺失延长了雄性和雌性小鼠的寿命，平均延长24.9%（图3）。为了让研究更具转化性，研究人员使用了75周龄的雄性和雌性小鼠，每月注射IL-11抗体，直至死亡，以考察晚期IL-11抑制对寿命的影响。

与对照小鼠相比，接受IL-11抗体治疗的小鼠寿命明显更长。其中，雌性小鼠的中位数寿命延长了25.0%，雄性小鼠的中位数寿命延长了22.5%（图3）。癌症是老龄小鼠死亡的常见原因。解剖数据显示，Il11缺失或接受IL-11抗体治疗的小鼠肿瘤较少。

图3 IL-11的遗传或药物抑制可延长雄性和雌性小鼠的寿命[1]

这项研究表明，IL-11的缺失或抑制除了能改善小鼠的代谢外，还能改善衰老特征（如虚弱和肌肉减少症），在机体层面显示出普遍的抗衰老益处。抑制IL-11还能够延长雄性和雌性小鼠的寿命，在生命晚期给予IL-11抗体治疗可以使小鼠的中位数寿命延长20%以上。IL-11抗体疗法现正处于治疗肺纤维化疾病的早期临床试验阶段，有望转化为一种延长人类寿命的方法。