血管内皮生长因子（VEGF）的发现深刻改变了人们对血管生成（Vasculogenesis）和血管新生（Angiogenesis）在发育和生理稳态中的作用的理解。研究表明，VEGF通过多种机制调控血管生成和通透性，对肿瘤生长、转移及视网膜血管疾病的发展起到关键作用，且在多种癌症及致视网膜疾病的病理机制中扮演核心角色 ^[1]。尽管靶向VEGF及其相关通路的治疗策略（如抗VEGF抗体）取得了一定进展，依然面临诸多挑战。为此，人们仍在积极探索联合疗法和其他血管相关靶点的治疗策略。可靠的动物模型在药物的临床前测试中至关重要，而人源化动物模型有望在推动临床转化中发挥关键作用。

 

 图1. 血管内皮生长因子（VEGF）的研究历史 ^[2]。

 

1. VEGF在视网膜疾病和肿瘤中的作用

血管新生是一个重要的病理生理过程。在视网膜中，VEGF在缺氧环境下促进血管生成，维持组织稳态；在高氧环境下则被抑制，导致毛细血管退化；氧水平恢复后，VEGF上调，引发异常渗漏性新生血管，可能导致纤维化、视网膜脱离甚至失明 ^[2]。当VEGF在眼部过度表达时，会导致异常血管增生和血管渗漏等情况，引发进行性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）和角膜新生血管等多种眼科疾病。而在肿瘤中，肿瘤细胞和间质分泌的VEGF促进新生血管生成，以支持肿瘤的生长，并与恶性肿瘤的侵袭性及预后差相关。目前，FDA批准的抗血管生成药物仍主要靶向VEGF通路。抗VEGF药物与化疗或免疫疗法联合使用，已成为多种恶性肿瘤的标准疗法 ^[3]。此外，抗VEGF药物在新生血管性眼病（如AMD和视网膜缺血性疾病）的治疗中也取得了突破性进展。

 

图2. VEGF在肿瘤和视网膜疾病中的作用 ^[3]。

 

2. VEGFA的研究及治疗进展

VEGF家族成员包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE和胎盘生长因子（PlGF），其中VEGFA在血管生成的调节及疾病中起主要关键作用。VEGFA主要由肿瘤细胞、免疫细胞和受损组织产生，通过与VEGFR1和VEGFR2受体结合激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和微血管形成 ^[3-4]，进而在胚胎发育、组织修复和炎症反应中发挥重要作用。在视网膜中，VEGFA的过度表达会导致视网膜新生血管的生成，因此抑制VEGFA的疗法成为治疗这类疾病的重要手段。在肿瘤中，VEGFA促进肿瘤血管生成，为肿瘤生长和转移提供养分和氧气 ^[3-4]。VEGFA抑制疗法与细胞毒性药物、血管靶向药物或免疫检查点抑制剂（如PD-L1/PD-1抑制剂）联用可进一步提升抗肿瘤效果，有极大潜力成为多种肿瘤治疗的一线疗法 ^[5-6]。在眼科疾病中，VEGFA靶向治疗需长期用药，可能产生耐药性，因此多靶点疗法（如联合Ang-2）正逐步成为降低治疗负担并改善视力预后的探索方向 ^[8-9]。

 

 图3. VEGFA抑制剂与其他抗肿瘤疗法联用可增强抗肿瘤效果 ^[2]。

 

3. 赛业生物自研VEGFA人源化模型及疾病模型

为推进VEGFA靶向药物在视网膜疾病及肿瘤领域的研发，赛业生物开发了多款VEGFA相关模型，包括Vegfa基因原位人源化的B6-hVEGFA小鼠（产品编号：C001555），以及在视网膜特异性启动子下过表达人类VEGFA基因的hVEGFA-TG小鼠（产品编号：C001395）。

 

(1) B6-hVEGFA小鼠

B6-hVEGFA小鼠通过将小鼠Vegfa基因组替换为人类VEGFA基因组（含3’UTR）实现完全人源化。组织学检测结果显示，B6-hVEGFA小鼠能维持正常的视网膜结构和光感受器功能，表明人源VEGFA基因成功替代小鼠基因的功能。

 

 

图4. B6-hVEGFA小鼠保持正常的视网膜结构和光感受器功能。

 

(2) hVEGFA-TG小鼠

hVEGFA-TG小鼠由视杆细胞特异性启动子驱动人源VEGFA基因CDS序列表达（保留小鼠内源Vegfa基因的表达），该模型自发性出现由VEGFA过表达导致的视网膜和脉络膜血管病变，已助力多个候选药物分子的临床前体内药效评价。

 

 

图5. hVEGFA-TG小鼠用于VEGFA靶向药物阿柏西普（Aflibercept）的药效验证。

 

总结

B6-hVEGFA小鼠（产品编号：C001555）和hVEGFA-TG小鼠（产品编号：C001395）均为赛业生物开发的VEGFA人源化小鼠模型。B6-hVEGFA小鼠适用于VEGFA靶向药物的评价，且可与免疫检查点人源化模型（如PD-1/PDL1）交配构建多靶点人源化模型，用于测试联合疗法在抗肿瘤中的效果。hVEGFA-TG小鼠则因其显著的视网膜及脉络膜血管病变，可用于眼科疾病研究和治疗药物的评估，并可与Ang-2等靶点人源化模型交配，适用于VEGFA/Ang-2等眼科多靶点药物的测试。这两种模型能够互补，满足不同研究者在肿瘤和视网膜疾病研究中的需求。

 

此外，赛业生物还提供多种视网膜疾病和肿瘤研究领域的诱导性或遗传性小鼠疾病模型，以及靶点人源化和全基因组人源化模型，满足科研人员在多种疾病研究和疗法开发中的不同需求。

 

参考文献

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[2] Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGF in Signaling and Disease: Beyond Discovery and Development. Cell. 2019 Mar 7;176(6):1248-1264.

[3] Pérez-Gutiérrez L, Ferrara N. Biology and therapeutic targeting of vascular endothelial growth factor A. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Nov;24(11):816-834.

[4] Arcondéguy T, Lacazette E, Millevoi S, Prats H, Touriol C. VEGFA mRNA processing, stability and translation: a paradigm for intricate regulation of gene expression at the post-transcriptional level. Nucleic Acids Res. 2013 Sep;41(17):7997-8010.

[5] Sangro B, Sarobe P, Hervás-Stubbs S, Melero I. Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Aug;18(8):525-543.

[6] Lee WS, Yang H, Chon HJ, Kim C. Combination of anti-angiogenic therapy and immune checkpoint blockade normalizes vascular-immune crosstalk to potentiate cancer immunity. Exp Mol Med. 2020 Sep;52(9):1475-1485.

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[8] Shirley M. Faricimab: First Approval. Drugs. 2022 May;82(7):825-830.

[9] Joussen AM, Ricci F, Paris LP, Korn C, Quezada-Ruiz C, Zarbin M. Angiopoietin/Tie2 signalling and its role in retinal and choroidal vascular diseases: a review of preclinical data. Eye (Lond). 2021 May;35(5):1305-1316.