2025年2月11日，诺华宣布以最高30.75亿美元的价格收购Anthos Therapeutics，此次收购的核心是Anthos旗下靶向凝血因子XI（FXI）的单抗药物Abelacimab[1]。该药物因其独特的抗凝机制，在有效预防血栓的同时大幅降低出血风险，被认为有望改变现有抗凝治疗格局[2-3]。在2023年一项纳入1200余名中高危卒中房颤患者的Ⅱ期试验中，Abelacimab表现出显著疗效：与传统的直接口服抗凝药（DOAC）利伐沙班相比，Abelacimab大幅降低患者出血事件，疗效优势显著，以至于独立数据监察委员会建议提前终止试验[2-3]。
图1 临床数据亮眼：Abelacimab对比利伐沙班，出血风险显著降低[3]
传统抗凝药物的痛点与Abelacimab的突破
血栓性疾病是全球发病和死亡的主要原因。传统抗凝药物如华法林、低分子肝素和直接口服抗凝剂（DOACs，如利伐沙班、阿哌沙班）虽然有效预防血栓，但长期面临两大挑战[4]。
出血风险增加：传统抗凝药在预防血栓的同时，也抑制防止出血所必需的外源性凝血通路，导致生理性止血功能受损，增加颅内出血、胃肠道出血等风险。
患者依从性差：多数传统抗凝药需要每日服用，部分药物甚至需要频繁监测凝血功能、调整剂量，患者依从性大打折扣。
人体凝血机制通过内源性和外源性凝血途径协同作用，最终形成纤维蛋白凝块实现止血。近年的研究发现，内源性凝血途径在病理性血栓形成中起关键作用，而在生理性止血过程中作用有限[4-5]。例如，凝血因子XI（FXI）是内源性凝血途径的关键因子，但遗传性FXI缺乏症患者的栓塞事件较少，且自发性出血的发生率并未显著升高。因此，抑制FXI可能在阻止血栓形成的同时，不影响正常的止血功能。在此背景下，Abelacimab作为全球首个进入Ⅲ期临床的FXI抑制剂应运而生。作为全人源单克隆抗体，它特异性结合FXI的催化结构域，双重抑制FXI及其活性形式FXIa。通过仅阻断内源性病理性血栓形成，降低血栓风险的同时，最大限度保护生理性止血功能[6]。临床研究显示，Abelacimab每月一次皮下注射，可使房颤患者发生各类出血事件（如胃肠道出血、脑出血、临床相关非大出血）的风险大幅降低。尤其对于高出血风险人群（如肾功能不全者），其安全性优势显著，有望重塑抗凝治疗的新标准[6-8]。
图2 创新机制解析：抑制FXI/FXIa，精准打击病理性血栓，保留生理性止血功能[5]
“人源化”小鼠立功：Abelacimab的临床突破之路
聚焦Abelacimab的临床前研究，该药最初以MAA868为名，由诺华生物医学研究所（瑞士巴塞尔）研发。研究显示，MAA868是一种全人源、高效的FXI抗体，能够“精准捕捉”酶原（FXI）和活性酶（FXIa）的非活性酶原样构象。在犬类、灵长类动物以及人体实验中，MAA868均展现出强大而持久的抗凝活性，且安全性良好。由于MAA868不与小鼠FXI结合，传统野生型小鼠疾病模型无法用于评估其药效。为了评估MAA868的效果，研究人员采用了“人源化”小鼠模型：通过基因敲除小鼠自身的FXI基因，并注射重组人类FXI（hFXI），构建了能够模拟人类凝血机制的小鼠平台。在氯化铁诱导的颈动脉血栓模型中，MAA868显著延长了活化部分凝血活酶时间（aPTT），展现了优异的抗凝效果[9]。
图3 “人源化”小鼠成功助力：MAA868显著改善小鼠模型的凝血功能[9]
赛业生物血液学模型：助力凝血疾病研究，加速新药研发
目前，FXI靶向疗法的研发还包括小干扰RNA、反义寡核苷酸（ASO）和抗体等多种形式。这些疗法需要靶向人类基因、mRNA或蛋白，因此需要人源化小鼠模型进行临床前评估。对于那些人类靶点药物与小鼠基因或蛋白“不来电”的情况，基因人源化策略无疑是更优选择。只需将小鼠基因原位替换为人类基因，即可获得稳定表达人类蛋白的人源化模型。相较于Abelacimab临床前研究中采用的注射重组人类蛋白构建人源化模型的方法，基因人源化模型在稳定性、遗传性、可重复性和结论可靠性等方面更胜一筹。为推动凝血及其他血液疾病研究，赛业生物开发了包括FXI人源化（hF11）小鼠在内的多款遗传模型，成功助力相关领域的疗法研发。
部分人源化小鼠验证数据如下：
FXI人源化人源化模型：hF11小鼠
图4 FXI人源化小鼠（hF11）的凝血四项指标与野生型小鼠相似
血友病A模型：FVIII基因敲除小鼠（F8 KO）
图5 F8 KO小鼠出现与临床血友病A患者类似的凝血指标变化特征
血友病B模型：FIX基因敲除小鼠（F9 KO）
图6 F9 KO小鼠出现与临床血友病B患者类似的凝血指标变化特征
β地中海贫血模型：HBB-bs&HBB-bt DKO小鼠
图7 HBB-bs&HBB-bt DKO小鼠呈现与相似基因突变类型导致的β地中海贫血临床表型
骨髓增殖性肿瘤：Jak2*V617F小鼠
图8 Jak2*V617F小鼠具有显著的MPN疾病表型
赛业生物HUGO计划
赛业生物启动了HUGO（Humanized Genomic Ortholog）计划，诚邀全球合作伙伴共同开发新型全人源化模型助力新药研发。HUGO-GT®全基因组人源化小鼠基于自主研发的TurboKnockout-Pro技术，对鼠源基因实现原位替换，涵盖了更丰富的干预靶点，同时搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型。
HUGO-Ab®全人源抗体小鼠包含HUGO-Mab™全人单克隆抗体小鼠、HUGO-Light™全人共轻链抗体小鼠和HUGO-Nano™全人纳米抗体小鼠，能够在体内产生具有高亲和力和低免疫原性的全人源化抗体，为治疗性抗体新药提供了高效的研发引擎。
