你是否见过这样的孩子？他们拥有天真烂漫的笑容，纯洁如天使，被唤作“微笑天使”。 然而，笑容背后却往往伴随错乱言语和僵硬颤抖的步伐，如同被操控的“快乐木偶”，空洞微笑摇摆。这并非真快乐，而是一种罕见病——天使综合征（Angelman Syndrome, AS）的残酷伪装。患儿们频繁展现微笑甚至大笑，但这“甜蜜”的表象下，却隐藏着发育迟缓、语言障碍、癫痫等诸多神经功能缺陷，如同被困在微笑的牢笼中，一生与疾病抗争。

 

 

图1. 天使综合征（AS）患儿：微笑的无奈 ^[1]。

 

揭秘“微笑天使”的遗传密码：印记基因UBE3A

天使综合征的遗传机制复杂，主要与15号染色体q11-q13区域的 UBE3A 基因功能失常有关。在正常情况下，个体继承来自父母双方的染色体，在机体的许多组织中，父源（Pat）和母源（Mat）的 UBE3A 基因拷贝都可正常表达 ^[2]。但UBE3A基因很特别，它是一个“印记基因”，在大脑神经元中，父源的 UBE3A 基因无法表达。这是因为父源拷贝会受到UBE3A-ATS长链非编码RNA的抑制，该转录本与 UBE3A 基因座反向激活表达，导致父源 UBE3A 等位基因沉默。因此，通常只有母源的 UBE3A 等位基因在大脑神经元中活跃表达 ^[3-4]。

 

 

图2. 脑组织中父源（Pat）来源的UBE3A基因处于印记沉默状态  ^[4]。

 

母爱“缺席”：UBE3A基因缺失引发的连锁反应

UBE3A基因编码的泛素-蛋白连接酶E3，是泛素蛋白降解系统的关键酶，负责催化靶蛋白的泛素化，调控其降解。此过程对细胞内蛋白质稳态至关重要，特别是在神经元中，UBE3A蛋白通过调控特定蛋白水平，影响突触功能、神经信号传递和神经发育 ^[5]。因此，母源 UBE3A 基因功能缺失会导致大脑中泛素-蛋白连接酶E3A水平不足，引起蛋白质降解异常，进而影响神经功能发育，最终导致天使综合征。

 

母源 UBE3A 基因功能缺失的主要机制包括 ^[6]：

• 母源染色体缺失：最常见的病因，携带 UBE3A 基因的母源染色体部分丢失。
• UBE3A基因突变：母源 UBE3A 基因发生点突变、插入或缺失，导致基因功能障碍。
• 父源单亲二倍体（UPD）：个体继承两条父源的15号染色体，完全缺乏功能性母源 UBE3A 基因。
• 印记缺陷：母源 UBE3A 基因印记调控异常，导致本应活跃的母源基因被沉默。

 

图3. 导致天使综合征发生的主要机制 ^[6]。

 

多管齐下，点亮“天使”的希望：天使综合征的治疗曙光

天使综合征发病率约1/12,000 - 1/20,000，是一种没有种族和性别偏好的罕见病 ^[7]。目前，该病尚无根治方法，治疗以综合康复为主，旨在缓解症状和提升生活质量 ^[8]。天使综合征的疗法研发聚焦于长效性、精准调控和安全性，部分疗法已进入临床试验阶段，主要包括：基因疗法（通过病毒载体递补UBE3A基因）、父源UBE3A基因再激活（利用ASOs、CRISPR等靶向沉默抑制性RNA以解除基因沉默）、通路干预（如OV101调节神经元过度抑制）以及症状治疗（如优化抗癫痫药物） ^[9-11]。

 

图4. 部分进展较快的在研AS疗法管线 ^[11]。

 

人鼠同源：Ube3a基因敲除小鼠，疾病研究的得力助手

幸运的是，小鼠和人类在UBE3A基因区域有着惊人的相似性，小鼠的Ube3a基因也存在父源基因印记沉默现象。这使得人们可以利用小鼠模型，更有效地模拟和研究人类天使综合征 ^[12]。目前广泛使用的AS小鼠模型，是由Beaudet实验室构建的母源Ube3a缺陷小鼠（Ube3a^m−/p+），这种小鼠模型展现出与人类AS高度相似的特征，如运动障碍、认知缺陷、癫痫易感、睡眠紊乱和焦虑行为 ^[13]。该模型高度模拟人类AS基因型和表型特征，成为研究病理机制和疗法的核心工具，被广泛应用于疾病研究、基因疗法评估、药物筛选和早期干预研究 ^[13-14]。

 

图5. 常用于天使综合征研究的小鼠模型 ^[14]。

 

赛业生物Ube3a KO小鼠：用数据实力，加速新药研发

为加速天使综合征新疗法的研发，赛业生物开发了 Ube3a 基因敲除（Ube3a KO）小鼠（产品编号：C001611）。通过杂合雌性 Ube3a KO 小鼠与雄性野生型小鼠交配，所得的杂合雄性 Ube3a KO 小鼠具备人类天使综合征的主要致病机制：即大脑神经元中父源等位基因沉默，母源等位基因表达缺失。初步数据显示，该小鼠脑部Ube3a基因表达几乎完全缺失，并出现焦虑样或强迫行为、活动性降低、活动距离和平均活力下降、部分小鼠存在明显应激异常等运动和行为学缺陷。

 

验证数据如下：

• Ube3a基因表达缺失

图6. Ube3a KO杂合小鼠脑组织中Ube3a基因表达几乎完全缺失。

 

• 大理石埋藏实验（Marble Burying）

图7. Ube3a KO杂合小鼠表现出较低的焦虑样或强迫行为。

 

• 筑巢行为测试（Nest building）

图8. 与野生型对照组相比，Ube3a KO杂合小鼠筑巢行为明显下降，活动性降低。

 

• 旷场实验（Open field）

图9. Ube3a KO杂合小鼠活力、活动距离和平均活力明显下降，部分小鼠存在明显应激异常。

 

综上所述，Ube3a KO小鼠（产品编号：C001611）脑部Ube3a基因表达基本缺失。初步行为学数据显示，该模型表现出焦虑样/强迫行为、应激反应异常等特征，同时伴有自主活动性下降、运动距离缩短及平均活力降低等运动功能及行为学异常。后续研究中，我们将对该模型开展更多维度的行为学检测，以全面评估其行为学表型特征。这种小鼠高度模拟人类天使综合征的基因型和表型特征，可用于天使综合征的疾病机制研究、基因治疗策略评估、药物干预效果评价以及早期干预措施的有效性评估等方面。我们期待这款模型能够成为天使综合征新疗法研发的“加速器”，为“微笑天使”们带来真正的希望和未来。

 

参考文献

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• Eggermann T, Monk D, de Nanclares GP, Kagami M, Giabicani E, Riccio A, Tümer Z, Kalish JM, Tauber M, Duis J, Weksberg R, Maher ER, Begemann M, Elbracht M. Imprinting disorders. Nat Rev Dis Primers. 2023 Jun 29;9(1):33.
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• Greer PL, Hanayama R, Bloodgood BL, Mardinly AR, Lipton DM, Flavell SW, Kim TK, Griffith EC, Waldon Z, Maehr R, Ploegh HL, Chowdhury S, Worley PF, Steen J, Greenberg ME. The Angelman Syndrome protein Ube3A regulates synapse development by ubiquitinating arc. Cell. 2010 Mar 5;140(5):704-16.
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• Madaan M, Mendez MD. Angelman Syndrome. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560870/
• Keary CJ, McDougle CJ. Current and emerging treatment options for Angelman syndrome. Expert Rev Neurother. 2023 Jul-Dec;23(9):835-844.
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• Cure Angelman Syndrome Now Foundation. "Current Pipeline." Accessed February 20, 2025. https://cureangelman.org/current-pipeline
• Cure Angelman Syndrome Now Foundation. "Current Pipeline old." Accessed February 20, 2025. https://cureangelman.org/current-pipeline-old.
• Elgersma Y, Sonzogni M. UBE3A reinstatement as a disease-modifying therapy for Angelman syndrome. Dev Med Child Neurol. 2021 Jul;63(7):802-807.
• Jiang YH, Armstrong D, Albrecht U, Atkins CM, Noebels JL, Eichele G, Sweatt JD, Beaudet AL. Mutation of the Angelman ubiquitin ligase in mice causes increased cytoplasmic p53 and deficits of contextual learning and long-term potentiation. Neuron. 1998 Oct;21(4):799-811.
• Rotaru DC, Mientjes EJ, Elgersma Y. Angelman Syndrome: From Mouse Models to Therapy. Neuroscience. 2020 Oct 1;445:172-189.