常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是全球最常见的遗传性肾病，也是终末期肾脏疾病（ESKD）的重要致病因素，其核心病理在于PKD1基因突变引发的双侧肾囊肿形成及肾功能逐步恶化 ^[1]。ADPKD主要由PKD1基因的常染色体显性突变引起，即单拷贝的缺失或突变均可致病。然而，早期的小鼠模型研究受限于全身性Pkd1敲除导致的纯合胚胎致死，以及杂合小鼠表型轻微的局限性，从而使疾病机理研究进展缓慢。条件诱导型基因敲除小鼠模型的出现，为这一领域带来了革命性突破。本文将介绍赛业生物自主研发的他莫昔芬诱导性肾脏特异性Pkd1敲除模型——PKD(inducible)小鼠。

 

图1. 常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的疾病进程 ^[2]。

 

PKD1突变：ADPKD病因的核心

ADPKD作为最常见的遗传性肾脏疾病，全球患者超过1200万人，是终末期肾脏疾病（ESKD）的主要病因之一 ^[3-4]。该病的主要特征是双侧肾脏囊肿逐渐增多，导致肾脏体积扩大及功能衰退，患者最终常需接受透析或肾移植治疗。据估计，全球发病率约为每400至1000人1例，中国患者约125万，美国约50万，不同人种间的发病率亦存在一定差异 ^[4-5]。ADPKD的主要病因是PKD1基因突变，超过80%的患者携带该基因突变 ^[6]。PKD1编码的多囊蛋白1（PC1）与PKD2编码的多囊蛋白2（PC2）共同形成复合体，协同调控细胞内钙稳态与机械信号传导，对维持肾小管结构及功能起着关键作用 ^[7]。PKD1突变导致PC1功能异常，从而扰乱细胞和纤毛内的正常信号传导，引发异常细胞生长和囊肿形成 ^[8]。

 

图2. PKD1突变是导致ADPKD的主要遗传因素 ^[8]。

 

诱导型条件性Pkd1敲除小鼠：ADPKD研究的不二之选

PKD1基因突变具有高度异质性，包含多种突变类型，包括截断型突变（如移码突变和无义突变）和非截断型突变（如错义突变和剪接位点突变） ^[9]。通常而言，相较于非截断型突变或PKD2基因突变，PKD1基因的截断型突变往往与更严重的疾病表型相关，其特征为更早发生终末期肾脏疾病 ^[10-11]。小鼠模型是常染色体显性多囊肾病（ADPKD）研究中不可或缺的重要工具，与PKD1基因相关的模型更是研究重点。早期开发的全身性PKD1基因敲除小鼠模型对于理解PKD1的作用至关重要，但也存在明显的局限性：纯合Pkd1敲除小鼠表现出胚胎致死性，而杂合小鼠仅表现出轻微且迟发的囊性疾病，未能充分模拟人类ADPKD的进行性病程特征 ^[12-13]。为克服这些局限性，研究者们已开发出一系列PKD1基因诱导型和条件性敲除小鼠模型。这些模型可在特定发育阶段或成年期实现基因失活，既避免了胚胎致死性，又能精确控制疾病发生的时间和部位，从而更真实地模拟ADPKD的进展过程。例如，Cre-LoxP重组酶系统可在特定发育阶段或组织中诱导PKD1失活。在他莫昔芬（Tamoxifen）诱导型肾脏特异性Cre重组酶的作用下，PKD1基因敲除可被精确靶向于肾脏病灶部位，减少全身效应，为研究ADPKD肾脏内源性机制和评估潜在疗法提供了更可控的研究平台 ^[13-14]。这些先进的模型对于评估ADPKD新型治疗干预措施的临床前研究至关重要。

 

图3. 诱导型Pkd1肾脏特异性敲除小鼠是更适用于ADPKD研究的模型 ^[14]。

 

赛业生物PKD(inducible)小鼠模型

 

赛业生物自主研发的PKD(inducible)小鼠（产品编号：I001225）是一种诱导型条件性Pkd1敲除模型。该模型通过将Pkd1-flox小鼠与他莫昔芬（Tamoxifen）诱导型肾脏特异性Cre工具鼠（Cdh16-MerCreMer小鼠，产品编号：C001432）杂交，并在哺乳期对子代进行他莫昔芬诱导处理构建而成。初步数据显示，仅在他莫昔芬诱导后三周，部分小鼠便呈现出显著的ADPKD表型。具体表现为肾脏囊肿、肾脏体积显著增加以及血清血尿素氮（BUN）水平升高。以下为该模型的初步表型数据。

 

• 肾脏囊肿&重量增加

为评估肾脏变化，在接受他莫昔芬诱导后3周和6周，随机选取部分小鼠进行肾脏解剖并检测重量。结果显示，与对照组相比，PKD(inducible)小鼠最早在诱导后3周即呈现出明显的ADPKD样表型，并观察到显著的性别和个体差异。在为期6周的观察期内，随机抽样的PKD(inducible)小鼠中，雄性相较于雌性表现出更高的囊性肾脏疾病发生率（71% vs. 33%），且疾病严重程度可能更高。

 

图4. PKD(inducible)小鼠与对照组（Con）小鼠的肾脏外观及质量对比。

 

• 血尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）

为评估肾功能，在接受他莫昔芬诱导3周后，随机选取部分小鼠进行血清生化检测。结果显示，与对照组相比，雄性PKD(inducible)小鼠血清血尿素氮（BUN）水平显著升高，表明肾功能受损，肌酐（CREA）水平暂未见显著变化。在雌性PKD(inducible)小鼠中，此时血尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）水平未观察到显著差异。

 

 

图5. PKD(inducible)小鼠与对照组（Con）小鼠血清血尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）水平对比。

 

• 模型总结

PKD(inducible)小鼠（产品编号：I001225）是通过将Pkd1-flox小鼠与他莫昔芬诱导型肾脏特异性Cre工具鼠 （Cdh16-MerCreMer小鼠，产品编号：C001432）杂交繁育获得的诱导型条件性Pkd1敲除模型。该模型具有高度的疾病模拟能力，数据显示，仅在他莫昔芬诱导完成后三周，部分小鼠即展现出显著的多囊肾病表型，表现为肾脏囊肿形成、肾脏体积显著增大以及血清血尿素氮 (BUN) 水平升高。这些初步数据证明，PKD(inducible)小鼠模型能够有效模拟人类早发性严重ADPKD样疾病表型，为深入研究ADPKD的发病机制和治疗策略提供了有力的工具。未来，我们将持续对该模型进行长期观察，以全面解析其疾病后期表型发展和整体疾病进程，并从病理学层面进行更深入的分析，为相关研究提供更全面的数据支持。

 

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