FGFRL1，也称为纤维母细胞生长因子受体样1，是纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族中最新发现的成员。与传统的FGFRs不同，FGFRL1包含三个类似于经典FGFRs的细胞外免疫球蛋白样结构域，但缺乏蛋白酪氨酸激酶结构域，取而代之的是一个带有独特组氨酸丰富基序的短细胞内尾[1]。FGFRL1基因存在于从海葵到哺乳动物的所有真核生物中。FGFRL1可以高亲和力地结合FGF配体和肝素。它对细胞增殖有负向影响，但对细胞分化有正向影响。Fgfrl1基因敲除的小鼠在出生前后因膈肌改变而死亡。这些小鼠还表现出双侧肾脏发育不全，这表明Fgfrl1在肾脏发育中起着重要作用。一个具有移码突变的人类患者表现出颅缝早闭，这表明FGFRL1在骨骼形成中也起着额外的角色[1]。

FGFRL1在高血压、骨质疏松症和身高确定中起着重要作用。在人类中，FGFRL1基因与心血管系统和骨骼形成有关。研究人员通过关联研究发现，FGFRL1基因与身高、高血压和骨质疏松症有关。此外，还发现了三种类型的FGF基因表型，并检查了它们与FGFRL1基因的关联。研究发现，FGFRL1基因与身高、高血压和骨质疏松症有关，这与先前的研究结果一致。此外，FGF2、FGF4、FGF10、FGF18和FGF22基因被发现与FGFRL1基因相互作用。该研究结果表明，FGFRL1和与FGFRL1相关的基因可能决定了韩国人群的身高、骨质疏松症和高血压的患病率[2]。

Fgfrl1基因敲除小鼠的膈肌表现出薄而无力，出生时因膈肌发育不良而死亡。FGFRL1位于4p16.3染色体区域，这个区域可以在先天性膈疝（CDH）患者中被删除。研究人员检查了FGFRL1作为与4p16.3缺失相关的膈肌缺陷的候选基因，并在54例CDH患者中重新测序了该基因。研究人员确认了六个已知的编码单核苷酸多态性（SNPs）：c.209G > A（p.Pro20Pro）、c.977G > A（p.Pro276Pro）、c.1040T > C（p.Asp297Asp）、c.1234C > A（p.Pro362Gln）、c.1420G > T（p.Arg424Leu）和c.1540C > T（p.Pro464Leu），但没有发现任何基因突变。研究人员还对四种SNPs进行了基因分型，包括三个非同义SNPs，共计200个染色体，发现这四种SNPs的等位基因频率在患者和正常对照之间没有显著差异（p >或= 0.05）。然后，研究人员使用Affymetrix Genechip Mouse Gene 1.0 ST芯片，发现Fgfrl1纯合子小鼠的膈肌中与野生型小鼠相比，有八个基因的表达水平显著降低——Tpm3、Fgfrl1（p = 0.004）、Myl2、Lrtm1、Myh4、Myl3、Myh7和Hephl1。Lrtm1与Slit3密切相关，Slit3是一种与小鼠中央腱的疝出相关的蛋白。Slit蛋白已知可以调节轴突分支和细胞迁移，Slit3的抑制减少了细胞运动性并降低了Rac和Cdc42的表达，这两个基因对于肌母细胞的融合至关重要。进一步的研究来确定Lrtm1是否具有与Slit3相似的功能，以及减少的Fgfrl1表达是否可以通过降低肌母细胞运动性和/或肌母细胞融合的机制导致膈肌发育不良，似乎是必要的[3]。

FGFRL1是一种新型的FGF受体，缺乏细胞内酪氨酸激酶结构域。哺乳动物，包括人类和小鼠，只有一个FGFRL1基因的副本，而鱼类至少有两个副本，即fgfrl1a和fgfrl1b。在斑马鱼中，这两个基因位于第14号染色体上，相隔约10 cM。这两个基因在斑马鱼组织的表达模式相似，尽管fgfrl1b的表达似乎比fgfrl1a弱。在Fugu rubripes的卵巢中观察到明显的差异，该卵巢表达fgfrl1a但不表达fgfrl1b。因此，亚功能化可能在鱼类进化过程中维持两个fgfrl1基因中发挥了作用。在人类中，FGFRL1基因位于第4号染色体上，靠近SPON2、CTBP1和MEAEA基因。这些基因也位于Fugu的fgfrl1a基因旁边，这表明FGFRL1、SPON2、CTBP1和MEAEA在Fugu和人类的进化过程中作为一个整体块被保留下来[4]。

FGFRL1在食管癌中的表达异常，并受miR-107的调节。纤维母细胞生长因子受体是生长因子受体酪氨酸激酶，在胚胎发生、组织稳态和癌症发展中发挥作用。然而，关于FGFRL1在食管癌中的表达和功能知之甚少。研究人员系统地评估了TCGA和GETex数据集中FGFRL1的表达，随后使用免疫荧光（IF）和免疫组织化学（IHC）分别在食管癌（EC）细胞系和临床标本中进行表达分析。GEPIA分析显示，与正常对照相比，EC患者（n=182）中FGFRL1表达显著上调（n=286，p<0.05）。IHC分析显示，与远处配对的非恶性组织相比，EC组织中FGFRL1表达显著升高（p<0.001）。EC细胞中的免疫荧光表明，从WDSCC（KYSE30）到MDSCC（KYSE140）再到PDSCC（KYSE410），FGFRL1的表达增加。生物信息学工具预测miR-107是调节FGFRL1表达的最显著miRNA。qRT-PCR显示，在73%（22/30）的EC组织中，miR-107的表达与FGFRL1的表达显著负相关（p=0.015），miR-107的过表达导致FGFRL1在mRNA（倍数变化=0.11，p=0.0016）和蛋白质水平上显著下调。使用FGFRL1-3'UTR的荧光素酶报告基因测定进一步证实它是miR-107的直接靶标。本研究记录了FGFRL1在EC中的临床和功能相关性，以及其受miR-107的调节[5]。

FGFRL1缺失小鼠肾脏基因表达谱的比较揭示了FGFRL1信号通路下游的靶基因。FGFRL1（纤维母细胞生长因子受体样1）是一种跨膜受体，对于后肾发育至关重要。它在所有新生的肾发生结构和输尿管芽中表达。Fgfrl1基因敲除小鼠无法发育后肾。突变肾原基显示出输尿管分支的显著减少和间充质-上皮转化的缺失。研究人员比较了野生型和Fgfrl1突变肾脏的表达谱，以确定在肾单位形成的早期步骤中FGFRL1信号通路下游的基因。研究人员检测到56个差异表达转录本，其降低2倍或更多，其中包括许多参与Fgf、Wnt、Bmp、Notch和Six/Eya/Dach信号通路的基因。研究人员通过qPCR和整体原位杂交验证了微阵列数据，并显示了候选基因在正常肾脏中的表达模式。其中一些基因可能在早期肾单位形成中发挥重要作用。本研究有助于确定形成功能性肾单位所需的最小基因集[6]。

ALS和PD之间存在共病性，但遗传因素的作用尚不清楚。研究人员旨在研究ALS和PD之间的遗传相关性、因果关系和共病基因。利用最大的全基因组关联研究数据（ALS：27,205例，110,881例对照；PDG：33,674例，449,056例对照），研究人员使用连锁不平衡评分回归和孟德尔随机化分析进行遗传相关性和因果推断。研究人员通过多性状全基因组关联研究（MTAG）和跨表型关联来识别特定的单核苷酸多态性，随后进行功能映射和注释。整合来自13个脑区的表达数量性状位点数据，研究人员通过基于功能总结的推断和联合组织推断进行了转录组关联研究，以探索共病基因，随后进行通路富集分析。研究人员发现PD与ALS呈正相关（rg = 0.144，P = 0.026），并具有因果关系（优势比= 1.09，95%置信区间：1.03-1.15，P = 3.00 × 10-3）。研究人员发现了九个与三个风险位点（第4、10和17染色体）相关的单核苷酸多态性（八个新发现的），以及七个基因（TMEM175、MAPT、NSF、LRRC37A2、ARHGAP27、GAK和FGFRL1）。在转录组关联研究分析中，研究人员发现了六个先前未报道的共病基因（KANSL1、ARL17B、EFNA1、WNT3、ERCC8和ADAM15），并发现这些候选基因主要富集在神经元投射发育的负调控（GO:0010977）。这项工作展示了ALS和PD之间的共享遗传结构，报告了新的共病基因，并揭示了共病机制[7]。

SDC3和FGFRL1对AD和PD中选择性神经退行性变的影响不同。阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是年龄依赖性神经退行性疾病。在AD中，基底前脑胆碱能系统有显著的神经元丢失，在PD中，黑质纹状体通路有严重的多巴胺能缺乏。瑞典APP（APPSWE）和SNCAA53T突变分别促进Aβ生成和α-突触核蛋白聚集，并与AD和PD的发病机制有关。然而，AD和PD中胆碱能和多巴胺能神经退行性变的机制尚不清楚。研究人员证明，APPSWE突变增强了Aβ生成并增加了胆碱能SN56细胞对Aβ寡聚体的细胞敏感性，而SNCAA53T突变促进了聚合物的形成并增强了突变α-突触核蛋白寡聚体诱导的MN9D细胞中的细胞毒性。此外，携带APPSWE或SNCAA53T突变的SN56和MN9D细胞中SDC3和FGFRL1基因表达差异。SDC3和FGFRL1蛋白在APPSWE和SNCAA53T小鼠模型的胆碱能核和多巴胺能神经元中优先表达。最后，SDC3和FGFRL1的敲低减弱了SN56-APPSWE和MN9D-SNCAA53T细胞中氧化应激诱导的细胞死亡。结果表明，SDC3和FGFRL1介导了APPSWE和SNCAA53T对AD和PD中胆碱能和多巴胺能神经退行性变的具体影响。本研究表明，SDC3和FGFRL1可能是缓解AD和PD中选择性神经退行性变的潜在靶点[8]。

FGFRL1通过Hedgehog信号通路促进卵巢癌进展。纤维母细胞生长因子受体样1（FGFRL1）已被确定为第五个纤维母细胞生长因子受体。到目前为止，关于其在癌症发展中的生物学功能知之甚少。研究人员首次证明了FGFRL1在卵巢癌（OC）中的作用。研究人员使用阵列和现有数据库来研究FGFRL1的表达谱及其与临床病理参数之间的关系。FGFRL1在OC患者中显著上调，高FGFRL1表达与不良预后相关。研究人员使用体外细胞增殖、凋亡和迁移测定以及体内皮下异种移植肿瘤模型来确定FGFRL1的作用。FGFRL1功能的丧失显著影响了体外OC细胞的细胞增殖、凋亡和迁移以及体内肿瘤生长。染色质免疫沉淀PCR分析和微阵列杂交被用来揭示机制。FGFRL1的表达可以通过缺氧诱导因子1α（HIF-1α）通过直接结合到FGFRL1的启动子元件来诱导。FGFRL1通过Hedgehog（Hh）信号通路的串扰促进了肿瘤进展。综上所述，FGFRL1是一个潜在的预测因子，在肿瘤生长和Hh信号通路中发挥着重要作用，这可以作为治疗OC的潜在治疗靶点[9]。

FGFRL1与其负性调节因子Spred1的相互作用。FGFRL1是纤维母细胞生长因子受体家族的成员。它在后肾的分支形态发生中起着至关重要的作用，因为Fgfrl1基因敲除小鼠显示出严重的肾脏发育不良。在这里，研究人员使用酵母双杂交系统证明，FGFRL1与其C端、组氨酸丰富结构域结合Spred1和Sprouty/Spred家族的其他蛋白。这个家族的成员已知作为Ras/Raf/Erk信号通路的负性调节因子。截断实验进一步表明，FGFRL1与Spred1的SPR结构域相互作用，SPR结构域由Sprouty/Spred家族的所有成员共享。这种相互作用可以通过从溶液中共沉淀相互作用伴侣来验证，并通过COS1和HEK293细胞在细胞膜上的共定位来验证。有趣的是，Spred1增加了FGFRL1在质膜上的保留时间，在那里受体可能与配体相互作用。FGFRL1和Sprouty/Spred家族的成员属于FGF协同表达组，该组还包括FGF3、FGF8、Sef和Isthmin。可以设想，FGFRL1、Sef和Sprouty/Spred蛋白的某些成员共同作用，以控制肾脏和其他器官分支形态发生过程中的生长因子信号传导[10]。

综上所述，FGFRL1在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括肾脏发育、膈肌形成、心血管系统和骨骼形成、食管癌、卵巢癌以及神经退行性疾病。FGFRL1的功能与其与多种信号通路的相互作用有关，包括FGF、Wnt、Bmp、Notch、Six/Eya/Dach和Hedgehog信号通路。此外，FGFRL1的表达受多种因素的调节，包括缺氧、miR-107和其他共表达基因。因此，FGFRL1是一个多功能的受体，在多种生物学过程中发挥着关键作用。对FGFRL1的进一步研究有助于深入理解其在正常发育和疾病发生中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。