NPC1,也称为Niemann-Pick C1蛋白,是一种位于细胞内溶酶体膜上的跨膜糖蛋白。它负责细胞内胆固醇的运输,在维持细胞内胆固醇平衡和正常的溶酶体功能中发挥着重要作用。NPC1的突变会导致Niemann-Pick病C型(NP-C),这是一种罕见的常染色体隐性遗传性溶酶体脂质沉积症。NP-C患者表现为进行性神经退行性变、内脏症状和早逝。
研究发现,NPC1在神经系统中具有重要作用。Kunkel等人[1]利用单核RNA测序技术分析了Npc1基因敲除小鼠大脑中的细胞类型和通路,发现Npc1的缺失会导致少突胶质细胞谱系的成熟受损,并伴随有神经发生和突触形成相关基因的上调。这表明NPC1对于少突胶质细胞谱系的成熟和表观遗传调控具有重要意义。
除了在神经系统中,NPC1还与心血管疾病有关。赵等人[2]研究发现,NPC1基因中的一个8个碱基对的插入/缺失多态性(rs150703258)与中国人群体中突发性心脏死亡(SCD)的风险增加相关。该多态性可能通过调节NPC1和C18orf8的表达水平来影响SCD的易感性。
基因治疗是治疗NP-C的一种有前景的方法。Hughes等人[3]发现了一种新型的NPC1启动子,该启动子能够在体外和体内提供高水平的基因表达。这种新型启动子可以用于设计优化腺相关病毒(AAV)载体,以提高NP-C的基因治疗效果。
此外,NPC1还与细胞粘附和增殖有关。Jia等人[4]利用CRISPR-Cas9技术在HEK 293 T细胞中敲除了NPC1基因,发现NPC1的缺失导致细胞内未酯化胆固醇的积累和细胞形态的改变,并增强细胞粘附,抑制细胞增殖和增加细胞凋亡。这些结果表明NPC1可能通过调节E-钙粘蛋白来影响细胞粘附。
NPC1还与肥胖和神经退行性疾病有关。Flores-Dorantes等人[5]综述了肥胖与神经退行性疾病和神经发育疾病之间的关系,并指出NPC1是肥胖相关基因之一,其变异可能与这些疾病的发生发展有关。
NPC1的变异对基因功能的影响可以通过CRISPR prime editing技术进行功能分析。Erwood等人[6]利用饱和prime editing技术(SPE)对NPC1基因进行了功能分析,发现NPC1对遗传变异非常敏感,并且变异的功能评分反映了不同的分子缺陷。
NPC1在胰腺β细胞分化中也发挥着重要作用。Liu等人[7]研究发现,Npc1基因敲除小鼠的β细胞存活率和胰岛β细胞质量扩张以及胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。Npc1的缺失导致β细胞分化受阻和生长受损,并影响线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)功能,增加线粒体超氧物产生,这可能是由于Npc1敲除β细胞中溶酶体功能受损导致的自噬流特别是线粒体自噬(mitophagy)受损。
NPC1基因突变还会导致肾脏结构和功能的改变。Guan等人[8]研究发现,Npc1基因突变小鼠的肾脏出现细胞凋亡和纤维化,并且经典Wnt信号通路异常激活。这表明NPC1基因突变可能影响肾脏的基本结构和功能。
综上所述,NPC1是一种重要的溶酶体胆固醇转运蛋白,其突变会导致NP-C,并影响神经、心血管、胰腺和肾脏等系统的功能和发育。NPC1的研究不仅有助于深入理解胆固醇代谢和溶酶体功能的生物学机制,还为NP-C和其他相关疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献:
1. Kunkel, Thaddeus J, Townsend, Alice, Sullivan, Kyle A, Jacobson, Daniel A, Lieberman, Andrew P. 2023. The cholesterol transporter NPC1 is essential for epigenetic regulation and maturation of oligodendrocyte lineage cells. In Nature communications, 14, 3964. doi:10.1038/s41467-023-39733-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37407594/
2. Zhao, Wenfeng, Zhang, Qing, Wang, Jiawen, Huang, Jiang, Gao, Yuzhen. 2022. Novel Indel Variation of NPC1 Gene Associates With Risk of Sudden Cardiac Death. In Frontiers in genetics, 13, 869859. doi:10.3389/fgene.2022.869859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35480314/
3. Hughes, Michael Paul, Nelvagal, Hemanth Ramesh, Coombe-Tennant, Oliver, Platt, Frances Mary, Rahim, Ahad Abdul. 2023. A Novel Small NPC1 Promoter Enhances AAV-Mediated Gene Therapy in Mouse Models of Niemann-Pick Type C1 Disease. In Cells, 12, . doi:10.3390/cells12121619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37371089/
4. Jia, Zisen, Yang, Minlin, Zhao, Yanchun, Lin, Juntang, Guan, Lihong. 2022. CRISPR-Cas9-Mediated NPC1 Gene Deletion Enhances HEK 293 T Cell Adhesion by Regulating E-Cadherin. In Molecular biotechnology, 65, 252-262. doi:10.1007/s12033-022-00503-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35587334/
5. Flores-Dorantes, María Teresa, Díaz-López, Yael Efren, Gutiérrez-Aguilar, Ruth. 2020. Environment and Gene Association With Obesity and Their Impact on Neurodegenerative and Neurodevelopmental Diseases. In Frontiers in neuroscience, 14, 863. doi:10.3389/fnins.2020.00863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32982666/
6. Erwood, Steven, Bily, Teija M I, Lequyer, Jason, Ivakine, Evgueni A, Cohn, Ronald D. 2022. Saturation variant interpretation using CRISPR prime editing. In Nature biotechnology, 40, 885-895. doi:10.1038/s41587-021-01201-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35190686/
7. Liu, Bei, Hua, Duanyi, Shen, Linyan, Gu, Yanyun, Ning, Guang. 2024. NPC1 is required for postnatal islet β cell differentiation by maintaining mitochondria turnover. In Theranostics, 14, 2058-2074. doi:10.7150/thno.90946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38505613/
8. Guan, Lihong, Jia, Zisen, Xu, Keli, Liu, Yanli, Lin, Juntang. 2023. Npc1 gene mutation abnormally activates the classical Wnt signalling pathway in mouse kidneys and promotes renal fibrosis. In Animal genetics, 55, 99-109. doi:10.1111/age.13381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38087834/