智鼠故事 
C57BL/6NCya-Bhlhe40em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Bhlhe40-flox
产品编号：
S-CKO-05395
品系背景：
C57BL/6NCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Bhlhe40-flox mice (Strain S-CKO-05395) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6NCya-Bhlhe40em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-20893-Bhlhe40-B6N-VA
产品编号
S-CKO-05395
基因名
Bhlhe40
品系背景
C57BL/6NCya
基因别称
CR8，Dec1，Bhlhb2，Clast5，Sharp2，Stra13，Stra14，C130042M06Rik
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1097714 Homozygous mutation of this gene results in impaired immune function and hyperplasia of the lymphoid organs. Aging mutant animals exhibit autoimmune disease.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Bhlhe40位于小鼠的6号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Bhlhe40基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Bhlhe40-flox小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的条件性敲除小鼠。Bhlhe40基因位于小鼠6号染色体上，由5个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TAA终止密码子在5号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于4号外显子，包含124个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Bhlhe40基因功能的丧失。Bhlhe40-flox小鼠模型的构建过程包括将基因编辑技术中的靶向载体注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。携带敲除等位基因的小鼠表现出免疫功能障碍和淋巴器官的增生。老龄突变动物表现出自身免疫疾病。该模型可用于研究Bhlhe40基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
BHLHE40，也称为Dec2或Sharp1，是一种基本的螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子，属于PER-ARNT-SIM（PAS）结构域蛋白家族。它在哺乳动物中具有两个亚型：BHLHE40a和b，它们由同一基因的不同启动子区域编码，但具有不同的功能特性。BHLHE40a主要在脑组织中表达，而BHLHE40b则在多种组织中广泛表达，包括免疫细胞、脂肪细胞和肝细胞等。
BHLHE40在细胞代谢、炎症反应和免疫调节中发挥重要作用。它通过调节多种基因的表达，影响细胞的能量代谢、炎症因子的产生和免疫细胞的分化。BHLHE40的表达受到多种因素的调控，包括缺氧、内质网应激、炎症信号通路和细胞周期等。
在胰腺导管腺癌（PDAC）中，BHLHE40在肿瘤相关中性粒细胞（TANs）中发挥重要作用。研究发现，BHLHE40驱动的TANs具有高活性的糖酵解，并促进肿瘤生长和免疫抑制。BHLHE40通过上调乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，激活TANs的糖酵解，从而促进肿瘤生长和免疫抑制。此外，BHLHE40还直接转录调控TANs标记基因的表达，进一步促进TANs的肿瘤相关表型[1]。
在结肠癌中，BHLHE40在巨噬细胞和常规树突状细胞（cDC）中发挥重要作用。研究发现，BHLHE40在巨噬细胞和cDC中分别促进炎症基因的表达和Th1样细胞的分化，从而调节肿瘤免疫。此外，BHLHE40还与CD40激动剂抗体协同作用，激活cDC并增加CD8+记忆T细胞，从而增强肿瘤免疫[2]。
BHLHE40在巨噬细胞中也发挥重要作用。研究发现，BHLHE40促进巨噬细胞的炎症基因表达和功能，并通过上调HIF1α的表达，增强巨噬细胞的糖酵解。此外，BHLHE40还通过下调炎症信号通路和缺氧反应，抑制巨噬细胞的募集和活化[3]。
在前列腺癌中，BHLHE40通过上调细胞周期蛋白G2（CCNG2）的表达，促进雄激素诱导的细胞衰老，从而发挥肿瘤抑制作用。研究发现，BHLHE40是雄激素受体（AR）的直接靶基因，并参与AR介导的信号通路。此外，BHLHE40还与CCNG2协同作用，抑制前列腺癌的生长[4]。
在胰腺癌中，BHLHE40通过上调SREBF1的表达，抑制铁死亡，从而促进肿瘤生长。研究发现，BHLHE40不仅作为经典的转录因子调节SREBF1的转录，还通过增强SREBF1启动子和增强子区域的染色质可及性，促进SREBF1的表达。此外，BHLHE40-SREBF1轴还可以抑制脂质过氧化，从而保护肿瘤细胞免受铁死亡的损伤[5]。
BHLHE40还在CD8+ T细胞中发挥重要作用。研究发现，BHLHE40是组织驻留记忆CD8+ T（Trm）细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）发育和多功能性的关键调控因子。BHLHE40通过维持Trm细胞和TIL的线粒体功能和表观遗传状态，促进其组织驻留和多功能性。此外，BHLHE40还可以通过调节细胞因子产生和细胞增殖，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性[6]。
在转移性结直肠癌中，BHLHE40是上皮-间质转化（EMT）的关键驱动因子。研究发现，BHLHE40通过促进CXCL1+成纤维细胞的分化和增殖，进而促进EMT和肝转移。此外，BHLHE40还可以通过上调TGFβ信号通路，促进肿瘤细胞的侵袭和迁移[7]。
在肝脏发育中，BHLHE40是细胞分化和代谢功能的关键调控因子。研究发现，BHLHE40在肝细胞中表达，并参与肝细胞代谢功能的分化和发育。此外，BHLHE40还通过调节肝细胞的代谢和炎症反应，影响肝脏的发育和成熟[8]。
BHLHE40还抑制PGC-1α在代谢基因启动子上的活性。研究发现，BHLHE40直接与PGC-1α相互作用，并抑制其转录激活活性。BHLHE40通过招募组蛋白脱乙酰酶（HDACs）和阻止PGC-1α自身抑制结构域的释放，抑制PGC-1α的活性。此外，BHLHE40的抑制还可以通过运动得到缓解，运动可以降低BHLHE40在PGC-1α靶基因上的结合[9]。
BHLHE40在免疫和自身免疫中发挥重要作用。研究发现，BHLHE40在循环和组织驻留免疫系统中发挥作用，并调节细胞因子产生和细胞增殖。此外，BHLHE40还与多种转录因子相互作用，调节炎症和病原体控制，以及组织驻留白细胞群体的发育和功能[10]。
综上所述，BHLHE40在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞代谢、炎症反应、免疫调节、肿瘤发生和发展、肝脏发育和自身免疫。BHLHE40的研究有助于深入理解细胞生物学和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Wang, Liwen, Liu, Yihao, Dai, Yuting, Chen, Saijuan, Shen, Baiyong. 2022. Single-cell RNA-seq analysis reveals BHLHE40-driven pro-tumour neutrophils with hyperactivated glycolysis in pancreatic tumour microenvironment. In Gut, 72, 958-971. doi:10.1136/gutjnl-2021-326070. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35688610/
2. Zhang, Lei, Li, Ziyi, Skrzypczynska, Katarzyna M, Zhang, Zemin, Yu, Xin. . Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer. In Cell, 181, 442-459.e29. doi:10.1016/j.cell.2020.03.048. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32302573/
3. Zafar, Atif, Ng, Hang Pong, Kim, Gun-Dong, Chan, E Ricky, Mahabeleshwar, Ganapati H. . BHLHE40 promotes macrophage pro-inflammatory gene expression and functions. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 35, e21940. doi:10.1096/fj.202100944R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34551158/
4. Heidari Horestani, Mehdi, Atri Roozbahani, Golnaz, Baniahmad, Aria. 2024. The clock gene BHLHE40 and atypical CCNG2 control androgen-induced cellular senescence as a novel tumor suppressive pathway in prostate cancer. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 43, 174. doi:10.1186/s13046-024-03097-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38902772/
5. Cao, Yizhi, Wang, Xuelong, Liu, Yang, Jiang, Lingxi, Shen, Baiyong. 2023. BHLHE40 Inhibits Ferroptosis in Pancreatic Cancer Cells via Upregulating SREBF1. In Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 11, e2306298. doi:10.1002/advs.202306298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38064101/
6. Li, Chaofan, Zhu, Bibo, Son, Young Min, Hitosugi, Taro, Sun, Jie. . The Transcription Factor Bhlhe40 Programs Mitochondrial Regulation of Resident CD8+ T Cell Fitness and Functionality. In Immunity, 51, 491-507.e7. doi:10.1016/j.immuni.2019.08.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31533057/
7. Yang, Sheng, Zhang, Dongsheng, Sun, Qingyang, Huang, Yuanjian, Sun, Yueming. . Single-Cell and Spatial Transcriptome Profiling Identifies the Transcription Factor BHLHE40 as a Driver of EMT in Metastatic Colorectal Cancer. In Cancer research, 84, 2202-2217. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-3264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38657117/
8. Liang, Yan, Kaneko, Kota, Xin, Bing, Zhang, Kun, Feng, Gen-Sheng. . Temporal analyses of postnatal liver development and maturation by single-cell transcriptomics. In Developmental cell, 57, 398-414.e5. doi:10.1016/j.devcel.2022.01.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35134346/
9. Chung, Shih Ying, Kao, Chien Han, Villarroya, Francesc, Liou, Gunn-Guang, Chen, Shen Liang. 2015. Bhlhe40 Represses PGC-1α Activity on Metabolic Gene Promoters in Myogenic Cells. In Molecular and cellular biology, 35, 2518-29. doi:10.1128/MCB.00387-15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25963661/
10. Cook, Melissa E, Jarjour, Nicholas N, Lin, Chih-Chung, Edelson, Brian T. 2020. Transcription Factor Bhlhe40 in Immunity and Autoimmunity. In Trends in immunology, 41, 1023-1036. doi:10.1016/j.it.2020.09.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33039338/
