Tmlhe，即Trimethyllysine hydroxylase epsilon (TMLHE)，是位于X染色体上的一种基因，编码一种名为N6-trimethyllysine dioxygenase (TMLD)的酶，该酶在肉碱生物合成途径中起重要作用。肉碱是脂肪酸代谢的关键物质，对于维持正常的能量代谢和神经功能至关重要。TMLHE基因的突变或缺失会导致TMLD酶活性降低，从而影响肉碱的生物合成和水平，进而可能影响多种生物学过程和疾病的发生发展。

在自闭症谱系障碍（ASD）的研究中，TMLHE基因引起了特别的关注。研究表明，TMLHE基因的突变与ASD的发生风险相关。例如，TMLHE基因的缺失会导致血浆和尿液中6-N-三甲基赖氨酸（TML）浓度升高，而3-羟基-6-N-三甲基赖氨酸和γ-丁酰甜菜碱（γ-丁酰甜菜碱）的浓度降低。TMLHE缺陷在ASD患者中的频率高于正常人群，特别是在男性患者中更为常见。此外，TMLHE基因的突变还与一些其他神经发育障碍相关，如智力障碍和行为问题[3,6]。

TMLHE基因的突变不仅影响神经发育，还可能影响心脏和肌肉功能。TMLHE基因的缺失会导致肉碱和γ-丁酰甜菜碱的浓度显著降低，但不会导致心脏和肌肉功能障碍。TMLHE基因敲除小鼠的长期随访研究发现，尽管肉碱水平极低，但小鼠的寿命与野生型小鼠相似。这表明低水平的肉碱可以维持足够的能量产生、肌肉功能和社交行为[1]。TMLHE基因的缺失还会降低心脏组织中长链酰基肉碱的浓度，从而防止缺血再灌注引起的线粒体和心脏损伤。TMLHE基因敲除小鼠的心脏组织中长链酰基肉碱的浓度降低了85%，脂肪酸氧化降低了30%，但并没有影响小鼠的心脏和肌肉功能[2]。TMLHE基因的缺失还会导致心脏组织中多不饱和脂肪酸（PUFAs）水平升高，并使脂肪酸成分从饱和向不饱和脂肪转变。此外，TMLHE基因敲除小鼠的心脏组织中OXPHOS依赖的呼吸速率和OXPHOS偶联效率得到了完全保留，且心肌组织中缺血再灌注引起的ROS产生得到了有效抑制。这表明TMLHE基因的缺失可以保护心脏免受缺血再灌注损伤[2]。

TMLHE基因的突变还可能影响其他生物学过程，如衰老和细胞生长。TMLHE基因敲除小鼠的血浆中N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸（TML）浓度升高，而肝脏和肾脏中TML dioxygenase的mRNA水平显著降低。这表明TMLHE基因的缺失会影响肉碱的生物合成，进而影响脂肪酸代谢和细胞功能。TMLHE基因敲除小鼠的寿命比野生型小鼠短，这表明TMLHE基因的缺失可能加速衰老过程[4]。

TMLHE基因的突变还可能影响其他基因的表达和功能。SPRY3基因是位于X染色体上的一种基因，与TMLHE基因相邻。研究表明，SPRY3基因的表达受到X染色体和PAR2相关启动子的调节。SPRY3基因的表达与ASD的发生风险相关，且SPRY3基因的突变可能导致ASD的发生。此外，SPRY3基因的表达还受到转录因子MAZ、EGR1、ZNF263和PAX6的调节[5]。

综上所述，TMLHE基因在肉碱生物合成途径中起重要作用，其突变或缺失可能导致多种生物学过程和疾病的发生发展。TMLHE基因的突变与ASD的发生风险相关，且TMLHE基因的缺失可能影响心脏和肌肉功能、衰老和细胞生长、其他基因的表达和功能等。进一步研究TMLHE基因的生物学功能和疾病发生机制，对于开发新的治疗和预防策略具有重要意义。