在眼科研究中，选择大小鼠模型以及人源化小鼠模型具有重要的意义，尤其是在实验效果和成本效益方面，这些模型相较于大动物模型具有显著的优势。

大动物模型的局限性
从实验效果来看，选择猴子、兔子、狗和猪等大动物眼球进行实验似乎是理想的，因为它们的眼球在结构、大小和生理功能上与人眼球最为相似。然而，大动物模型在眼科基因治疗临床前研究中存在诸多限制：

1. 成本和周期问题：养殖大动物的成本高昂，繁殖周期长，这对于药企来说是一个沉重的负担，尤其是在已经筛选出多个靶点或阳性药物时，使用大动物进行药效评价显得不切实际。

2. 基因编辑难度：对大动物进行基因编辑的技术难度较高，构建遗传性眼科疾病模型的效率低下。

小鼠模型的优势
相比之下，小鼠或大鼠作为眼科基因治疗动物模型具有诸多优势：

1. 成本低且繁殖快：小鼠和大鼠的饲养成本低，繁殖速度快，能够在短时间内提供大量实验动物，满足大规模实验的需求。

2. 基因编辑技术成熟：小鼠的基因编辑技术已经非常成熟，能够高效地构建各种基因敲除、基因敲入和转基因模型，模拟不同眼科疾病的发病机制。

3. 实验操作方便：小鼠体型较小，便于进行各种眼科手术操作和药物注射，如玻璃体注射、视网膜电图检测等。

4. 组织结构和功能相似：小鼠的视锥细胞与视杆细胞数目比与人类接近，其眼睛结构和功能在一定程度上与人类相似，能够较好地模拟人类眼科疾病的病理生理过程。

人源化小鼠模型的独特价值
尽管小鼠基因组与人类基因组高度同源，但很少有基因具有100%的保守性。因此，在使用药物或进行基因修饰等操作时，可能会引起差异。为了更精准地模拟人类生理生化机制，人源化小鼠模型应运而生，其优势包括：

1. 探究基因功能：人源化小鼠模型能够更接近人源基因的作用机制，帮助研究人员更准确地理解基因功能。

2. 临床前药物评价：人源化小鼠模型适合用于ASO（反义寡核苷酸）、引导分子等的筛选与评价，能够模拟药物在人体内对致病基因的作用，为临床试验提供更可靠的依据。

3. 多靶点研究：人源化小鼠模型可以同时携带多个与人类疾病相关的靶点，如VEGFA和ANG2双靶点人源化小鼠，可用于研究多靶点药物的协同作用，为开发联合疗法提供有力支持。

人源化小鼠在眼科研究中的应用
人源化小鼠模型在眼科研究中已经得到了广泛应用。例如，在研究湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）时，VEGFA人源化小鼠模型能够有效模拟人类疾病，避免因物种间靶点差异导致的药效模型问题。此外，人源化小鼠模型还可用于研究其他眼科疾病，如糖尿病视网膜病变（DR）和视网膜色素变性（RP）等。

尽管大动物模型在某些方面具有优势，但由于成本、周期和基因编辑难度等问题，使其在眼科基因治疗临床前研究中难以广泛应用。相比之下，小鼠模型不仅成本低、繁殖快，而且基因编辑技术成熟，能够满足多种应用场景。而人源化小鼠模型则进一步弥补了小鼠模型的不足，通过将小鼠基因替换为人类基因，能够更精准地模拟人类疾病和药物反应，为眼科基因治疗的研究和药物开发提供了强大的支持。